去泛素化酶(DUB)的5大家族,你了解多少?

发布者:艾美捷科技发布时间:2020-07-07

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     【前情回顾】LifeSensors超全泛素及多聚泛素链

 

       泛素一蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway)是细胞内一个重要的蛋白质降解调节系统。通过对底物蛋白的多聚泛素化并经蛋白酶体降解,可以影响或调节多种细胞活动,包括:基因转录、细胞周期调节、免疫反应、细胞受体功能及肿瘤生长、炎症过程等。该途径也是一种动态的蛋白质双向修饰调控系统,在体内由泛素连接酶系统(E1-E2-E3)对底物进行泛素化修饰,去泛素化酶(DUB)家族负责通过水解泛素羧基末端的酯键、肽键或异肽键,将泛素分子特异性的从链接有泛素的蛋白质或者前体蛋白水解下来,起到去泛素化的作用,对蛋白降解进行反向调节,从而影响蛋白质的功能。

 

去泛素化酶

 

      去泛素化酶是一类数量很大的蛋白酶家族,人类基因组编码大约100个去泛素化酶,主要分为五个家族,分别是泛素羧基末端水解酶(UCH)家族,泛素特异性蛋白酶(USP/UBP)家族,Otubaim(OTU)家族,Josephin结构域蛋白家族及JAMM家族。

 

       1.泛素羧基末端水解酶家族(ubiquitin C-terminal hydrolases,UCHs)

 

      UCHs属于半胱氨酸蛋白酶。通常是小分子蛋白,已发现UCHL-1、-2、-3、-4、-5等分子。它们作用的底物通常也是一些分子量较小的多肽。UCHs可以通过裂解C末端76位甘氨酸,将泛素分子从小的多肽底物上释放出来。UCHs活性位点上的狭窄裂隙和环状结构直径的限制在一定程度上起到了特异性识别底物的功能,阻止了它对一些大分子泛素化蛋白的结合和催化。

 

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DB101 UCH-L3 25kDa 属于半胱氨酸蛋白酶,可识别并水解泛素或NEDD8的C末端甘氨酸上的肽键。(可裂解Ub-AMC, Ub-Rhodamine 110以及多种泛素修饰的多肽;对双泛素底物没有活性)
DB102 UCH-L5 49kDa UCH-L5是26S蛋白酶体中19S复合物中的一个去泛素化酶/异肽酶,可以在Ub-CHOP报告系统中发挥酶活。
DB103 BAP1 82kDa 通过介导组蛋白H2A和HCFC1的去泛素化在染色质中起关键作用, 它充当细胞生长的调节剂。可用于裂解Ub-AMC。
DB104 UCH-L1 25kDa 它对神经元以及弥散神经内分泌系统的细胞及其肿瘤具有高度特异性,占大脑总蛋白的> 1%,但其他组织几乎不存在。可用于裂解Ub-AMC。

 

       2.泛素特异性加工酶家族(ubiquitin-specific processing enzymes,UBPs 或 ubiquitin-specific proteases,USPs)


      该家族是目前已知的去泛素化酶中成员最多,且结构最具多样性的一类,亦属半胱氨酸蛋白酶,包括Ubp-M、UBP41、UBP4、HAUSP、ISOT1等。这些酶分子都含有两个短而保守的片段即赖氨酸盒和组氨酸盒,序列中具有起催化作用的三联残基,即半胱氨酸、组氨酸、天冬氨酸/天冬酰胺,能将泛素分子从大的蛋白上移除。

 

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DB513 USP15 121kDa 与COP9信号复合体相关,参与调节多种信号通路,例如TGF-β受体信号传导,NFκB和RNF41 / NRDP1-PRKN信号通路。可以在Ub-CHOP报告系统中发挥酶活。
DB503 USP8core 46kDa 已证明USP8在受体酪氨酸激酶的稳定性中起关键作用,USP8core只包含USP8蛋白的核心结构域。可以在Ub-CHOP报告系统中发挥酶活。
DB510 USP47 157kDa 使单泛素化的DNA聚合酶β(POLB)去泛素化,稳定POLB,从而在碱基切除修复(BER)中发挥作用。可以在Ub-CHOP报告系统中发挥酶活。
DB530 USP30 51 kDa 去泛素化酶家族中的一员,主要定位在线粒体外膜,是一种半胱氨酸蛋白酶。研究表明USP30参与了细胞内线粒体形态的调控。后续研究发现USP30可以使PARK2以及PINK1驱动的线粒体自噬被逆转。USP30作为去泛素化酶可以去除泛素标签从而抑制线粒体自噬。USP30对磷酸化泛素的裂解效率较低。

 

       3.卵巢肿瘤相关蛋白酶(ovarian tumor-related proteasesOTU)

 

      通过晶体结构分析发现这类蛋白酶虽然在氨基酸序列上与其他家族的去泛素化酶不同,但也具有三联催化活性位点(Cys,His,Asp)组成的核心结构域,与UBP家族蛋白有很大相似性,并且已证明能起到去泛素化的作用。

 

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DB201 OTUB1 32 kDa 可在体外切割K48和K63连接的泛素链。
DB202 YOD1 38 kDa 可裂解Ub-AMC
DB206 OTULIN 40.6 kDa 对线性泛素链(M1)具有高特异性,与HOIP(RNF31)结合,并调节其活性,从而影响NFκB调节的途径和促炎反应。
DB209 A20 100 kDa 同时包含泛素连接酶和去泛素酶活性,可在体外裂解K11,K48和K63连接的泛素链,在NF-κB信号传导和炎症反应中起重要作用。

 

       4.MJD去泛素化酶家族

 

      Machado-Joseph疾病相关蛋白Ataxin-3被研究得较为清楚,它是个与神经退化紊乱相关的蛋白。人类的Josephin家族蛋白有4个,它们的结构类似于UCH去泛素化酶家族,分别是Ataxin-3、Ataxin-3L、Josephin-1和Josephin2。其中的Ataxin-3是个半胱氨酸蛋白酶,它可以结合K48、K63方式连接的泛素链,但是对K63方式连接的泛素链更特异。Ataxin-3和Ataxin3L在氨基酸序列上是85%同源的,以相似的方式折叠,但结合Ub的方式却大不同。

 

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DB401 Ataxin-3 41kDa 在体外裂解K48连接的泛素链
DB403 JOSD1 22kDa 可以在Ub-CHOP报告系统中发挥酶活。
DB404 JOSD2 22kDa 裂解K63连接的泛素链,对K48连接的泛素链裂解效率较低。可以在Ub-CHOP报告系统中发挥酶活。

 

       5.JAMM蛋白酶家族

 

      这一类去泛素化酶的代表是POH1,酵母细胞中的同源物称为Rpn 11。这是一类能结合泛素化蛋白上泛素分子的金属蛋白酶,具有MPN序列,或称JAMM(Jab1/MPN domain associated metalloisopeptidase,Jab 1/MPN域相关金属异肽酶)序列。这一序列含有较为保守的两个组氟酸残基和一个天冬氯酸残基,它们与二价锌离子共同构成催化中心。

 

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DB301 AMSH 49 kDa 体外裂解K63连接的泛素链
DB302 MSHcore 20.5 kDa 体外裂解K63连接的泛素链

 

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